五氟磺草胺領軍這類除草劑市場

      眾所周知，五氟磺草胺是全球水稻田除草劑中的領先產品。同樣，五氟磺草胺領軍的這類除草劑也非同一般，近幾年，該類產品呈現快速上升態(tài)勢。2009—2014年間，它們的復合年增長率高達14.9%。在其擁有的17個產品中，有10個產品的復合年增長率達到了兩位數，彰顯了非凡的市場增長潛能。陶氏益農在該類產品的市場開發(fā)中擔綱了重要角色。
　　隨著咪唑啉酮類和磺酰脲類除草劑的上市，第一批ALS（乙酰乳酸合成酶）抑制劑類除草劑進入市場，它們因高效、廣譜、用量低，為除草劑市場帶來了革命性的變化。
　　農藥公司紛紛參與到這種作用機理的研究中，從而開發(fā)出許多新有效成分。其中，有一些公司追隨杜邦進入了磺酰脲類除草劑領域；但除了非專利產品生產商最近介入外，巴斯夫仍是耕耘在咪唑啉酮類除草劑領域的唯一的一家創(chuàng)制公司。
　　除了磺酰脲類及咪唑啉酮類除草劑外，全球已有六家公司將具有ALS抑制活性的其他化學結構的產品引入市場，如陶氏益農和意賽格上市的磺酰胺類/氨磺酰脲類產品；組合和LG化學上市了嘧啶水楊酸類化合物；拜耳上市了三唑啉酮類產品；先正達上市了嘧啶基（硫代）苯甲酸酯類化合物等。所有這些產品被統(tǒng)稱為“其他ALS抑制劑類除草劑”。
　　也即，“其他ALS抑制劑類除草劑”是指除了磺酰脲類和咪唑啉酮類除草劑外，具有ALS抑制活性的一類化合物。
　　1  其他ALS抑制劑類除草劑的全球市場
　　2014年，其他ALS抑制劑類除草劑的銷售額為15.42億美元，占264.40億美元全球除草劑市場的5.8%，占632.12億美元全球農藥總市場的2.4%。
　　
表1  近幾年全球其他ALS抑制劑類除草劑的銷售額及其增長情況

	2009年	2013年	2014年	增長率(%)
				2014/13年 同比增長率	2009—2014年 復合年增長率
其他ALS抑制劑類 除草劑銷售額(億美元)	7.70	13.85	15.42	+11.3	+14.9
占殺蟲劑市場 份額(%)	3.9	5.3	5.8	n.a.	n.a.

　　

　　圖1  2009—2014年其他ALS抑制類除草劑的市場走勢
　　近幾年，其他ALS抑制劑類除草劑的銷售額呈現逐年增長態(tài)勢。2014年同比增長11.3%；2009—2014年的復合年增長率為14.9%。在該類除草劑中，有多個產品在2009—2014年的復合年增長率達到兩位數，其中噻酮磺隆甚至高達64.4%。
　　
表2  2014年其他ALS抑制類除草劑中領先產品的市場份額及銷售額

排名	中文通用名	英文通用名	所占份額(%)	銷售額(億美元)
1	五氟磺草胺	penoxsulam	16.9	2.60
2	雙氟磺草胺	florasulam	14.3	2.20
3	啶磺草胺	pyroxsulam	14.3	2.20
4	噻酮磺隆	thiencarbazone	11.7	1.80
5	雙氯磺草胺	diclosulam	10.0	1.55
6	氟唑磺隆	flucarbazone	7.4	1.15
	其他		25.4	3.92
	總計		100.0	15.42

　　2014年，其他ALS抑制劑類除草劑中的前六大產品分別為：五氟磺草胺、雙氟磺草胺、啶磺草胺、噻酮磺隆、雙氯磺草胺、氟唑磺隆。這些產品2014年的銷售總額為11.50億美元，代表了該類除草劑的74.6%。其中，五氟磺草胺以2.60億美元的銷售額居于首位。

表3  2014年其他ALS抑制類除草劑的產品信息

中文 通用名	英文 通用名	2014年 銷售額 (億美元)	上市 時間 (年)	應用		主要 開發(fā)公司	主要 商品名	2009— 2014年 復合年 增長率 (%)
				用藥量 (g/hm2)	處理 方式
五氟磺草胺	penoxsulam	2.60	2005	10～50	芽后	陶氏益農	Viper、Grasp、Granite	+18.8
雙氟磺草胺	florasulam	2.20	2000	5～10	芽后	陶氏益農	Primus	+2.1
啶磺草胺	pyroxsulam	2.20	2007	9～18	芽后	陶氏益農	Admitt	+20.4
噻酮磺隆	thiencarbazone	1.80	2009	7.5～15	芽前、芽后早期	拜耳	Adengo	+64.4
雙氯磺草胺	diclosulam	1.55	1998	25～35	種植前、芽前、芽后	陶氏益農	Spider	+47.8
氟唑磺隆	flucarbazone	1.15	2000	20～30	芽后	愛利思達	Everest	+26.9
雙草醚	bispyribac-sodium	1.00	1997	15～45	芽后	組合	Nominee	+14.9
氯酯磺草胺	cloransulam-methyl	0.60	1998	17～44	芽前、芽后	陶氏益農	FirstRate	+14.9
丙苯磺隆	propoxycarbazone	0.55	2001	30～70	芽后	拜耳	Attribute	0
嘧草硫醚	pyrithiobac	0.45	1995	70	芽前、芽后	組合/杜邦	Staple	+2.4
唑嘧磺草胺	flumetsulam	0.40	1992	70	芽前	陶氏益農	Broadstrike	+6.6
嘧草醚	pyriminobac-methyl	＜0.30	1996	30～90	芽前、芽后	組合	Prosper	-3.6
環(huán)酯草醚	pyriftalid	＜0.30	2002	30	芽前、芽后	先正達	Apiro Ace	-6.5
	pyrimisulfan	＜0.30	2009		芽后	組合	Bestpartner	+61.5
磺草唑胺	metosulam	＜0.10	1994	15～30	芽前、芽后	拜耳	Eclipse	-23.2
嘧啶肟草醚	pyribenzoxim	＜0.10	1996	20～50	芽后	LG化學	Pyanchor	+58.5
嘧苯胺磺隆	orthosulfamuron	＜0.10	2007	40～75	芽后	意賽格	Kelion、Strada	+14.9
總計		15.42						+14.9

　　2  其他ALS抑制劑類除草劑中的重點品種
　　1992年，陶氏益農上市了第1個磺酰胺類除草劑唑嘧磺草胺（Broadstrike）。該產品最初引入阿根廷市場，防除玉米和大豆上的闊葉雜草。唑嘧磺草胺主要以復配產品被美洲市場廣泛接受，尤其是與異丙甲草胺的復配產品Broadstrike＋Dual，其他還有與氟樂靈的復配產品Broadstrike＋Treflan，與二氯吡啶酸的復配產品Broadstrike Plus，與二氯吡啶酸、24-滴的復配產品Scorpion Ⅲ等。2001年，唑嘧磺草胺的銷售額達到了峰值水平，即1.00億美元。然而，隨著新的競爭產品的上市以及耐除草劑轉基因作物的進一步推廣，其銷售額出現了下滑。
　　繼唑嘧磺草胺之后，陶氏益農開發(fā)了許多磺酰胺類除草劑，其中市場表現突出的有：五氟磺草胺、雙氟磺草胺和最近上市的啶磺草胺等。
　　2.1  五氟磺草胺(penoxsulam)
　　在其他ALS抑制劑類除草劑中，五氟磺草胺居于首位。該產品于2005年首次上市，用于旱直播、水直播和移栽水稻田，具有廣泛的雜草防治譜。五氟磺草胺適用于世界上絕大多數主要的水稻生產國。受益于在中國市場的大幅增長，2014年，五氟磺草胺的全球銷售額增至2.60億美元；2009—2014年的復合年增長率為18.8%。
　　五氟磺草胺的主要市場在中國、美國、越南、巴西、日本和意大利等。該產品自上市以來即大獲成功，現已成為全球領先的水稻田除草劑。
　　2.2  雙氟磺草胺(florasulam)
　　陶氏益農已將磺草唑胺（metosulam）剝離給拜耳公司，作為磺草唑胺的替代產品，陶氏益農又開發(fā)了雙氟磺草胺。2000年，雙氟磺草胺上市。該產品為谷物田闊葉雜草除草劑，廣譜，主要與禾本科雜草除草劑復配使用，如炔草酯、唑啉草酯、精惡唑禾草靈、氟唑磺隆、咪草酸和二氯喹啉酸等。陶氏益農也上市了雙氟磺草胺與其新的除草劑氟氯吡啶酯（halauxifen）的復配產品Quelex（中文商品名為：銳超麥）。未來，雙氟磺草胺也將受益于該復配產品的上市。
　　2013年，雙氟磺草胺的銷售額達到峰值水平，其后稍有回落。2014年，雙氟磺草胺的全球銷售額為2.20億美元；2009—2014年的復合年增長率為2.1%。2014年，陶氏益農雙氟磺草胺的銷售額為2.05億美元，代表了全球市場的93.2%。
　　2.3  啶磺草胺(pyroxsulam)
　　2007年，陶氏益農首先將啶磺草胺引入智利市場，商品名為Admitt，芽后防除谷物田禾本科雜草。啶磺草胺現已在歐洲、美洲和澳大利亞等絕大多數主要谷物市場都有銷售。2015年，啶磺草胺在巴西上市，商品名為Tricea。
　　陶氏益農開發(fā)了啶磺草胺與其他許多有效成分的復配產品，尤其是與雙氟磺草胺、氯氟吡氧乙酸和氯氨吡啶酸等的復配。啶磺草胺自上市以來，銷售額逐年遞增。
　　在中國和德國市場強勢增長的驅動下，2014年啶磺草胺的全球銷售額更是大幅增長至2.20億美元。不過，啶磺草胺的主要市場加拿大因作物高庫存的影響，其在該國的銷售額有所下降。
　　2009—2014年，啶磺草胺的復合年增長率高達20.4%，顯示市場成長性非常好。
　　2.4  噻酮磺隆(thiencarbazone)
　　2009年，拜耳上市了三唑啉酮類除草劑噻酮磺隆，用于玉米和谷物。該產品主要與異惡唑草酮及專利除草安全劑（cyprosulfamide）復配，商品名為Corvus和Adengo。拜耳還開發(fā)了噻酮磺隆與其他有效成分的復配產品，如與辛酰溴苯腈的復配產品Thumper，與tembotrione的復配產品Capreno，與麥草畏及甲基碘磺隆鈉鹽的復配產品Celcius（用于草坪）等。Huskie Complete是噻酮磺隆與pyrasulfotole、辛酰溴苯腈及安全劑吡唑解草酯的四元復配產品，該產品已在美國上市，用于谷物。
　　在噻酮磺隆上市的幾年里，其市場快速增長。其中，復配產品如Adengo等的功勞不可低估。2014年，噻酮磺隆的全球銷售額為1.80億美元；2009—2014年的復合年增長率高達64.4%，在其他ALS抑制劑類除草劑中拔得頭籌。
　　2.5  雙氯磺草胺(diclosulam)和氯酯磺草胺(cloransulam-methyl)
　　1998年，陶氏益農接連上市了兩個磺酰胺類除草劑：雙氯磺草胺和氯酯磺草胺，兩產品皆用于大豆。雙氯磺草胺用于早期雜草防除，而氯酯磺草胺則用于芽后除草。
　　盡管耐草甘膦Roundup Ready大豆進一步推廣，但雙氯磺草胺在拉美的大豆作物上仍廣泛使用，尤其在阿根廷市場更是強勢增長，從而使其2014年的銷售額大幅提升。2014年，雙氯磺草胺的全球銷售額已增至1.55億美元；2009—2014年的復合年增長率高達47.8%。
　　而氯酯磺草胺進入大豆市場相對較晚，其銷售額受到了耐除草劑Roundup Ready作物的影響。2007年，富美實與陶氏益農達成了產品相互供應協(xié)議，兩公司開發(fā)了氯酯磺草胺與甲磺草胺的復配產品，商品名分別為Authority First（富美實）和Sonic（陶氏益農）。最近，陶氏益農又上市了氯酯磺草胺與丙炔氟草胺的復配產品Surveil，用于防除草甘膦抗性雜草。
　　2014年，氯酯磺草胺的全球銷售額為0.60億美元；2009—2014年的復合年增長率為14.9%。
　　2.6  氟唑磺隆(flucarbazone)
　　2000年，拜耳上市了三唑啉酮類除草劑氟唑磺隆，商品名為Everest。該產品主要靶標美國小麥，防除野燕麥和狗尾草等，因此拜耳的氟唑磺隆主要在美洲市場銷售。
　　2003年，氟唑磺隆剝離給愛利思達生命科學公司，自此，其銷售額穩(wěn)步增長。2010年，氟唑磺隆與氯氟吡氧乙酸的復配產品在加拿大上市，2011年在美國上市。2011年，愛利思達又上市了加入安全劑的新制劑Everest 2.0，用于春小麥和硬質小麥，防除日本雀麥。愛利思達還授權先正達銷售氟唑磺隆。
　　2013年，氟唑磺隆在南非和阿根廷上市；愛利思達子公司Devidayal還在印度銷售氟唑磺隆。最近，氟唑磺隆在俄羅斯和巴基斯坦上市，商品名為Everest WDG。
　　2014年，氟唑磺隆的全球銷售額為1.15億美元；2009—2014年的復合年增長率為26.9%。
　　3  其他ALS抑制劑類除草劑的研究與開發(fā)
　　1992年，其他ALS抑制劑類除草劑中的唑嘧磺草胺上市。近5年，該類除草劑中有2個產品上市，分別為：噻酮磺隆和pyrimisulfan，這兩個產品皆于2009年上市。
　　拜耳最近開發(fā)了磺酰胺類除草劑氟酮磺草胺（triafamone），其開發(fā)代號為AE 1887196，用藥量為25～50 g/hm2，芽前或芽后早期使用，用于水稻田防除禾本科雜草、闊葉雜草和莎草。
　　2014年，拜耳在韓國登記了氟酮磺草胺與tefuryltrione的復配產品，商品名為Council Complete。這是氟酮磺草胺在全球的首個登記。
　　2015年3月17日，拜耳在我國臨時登記了93.6%氟酮磺草胺原藥和19%氟酮磺草胺懸浮劑（商品名為：墾收?）。制劑產品登記防除水稻移栽田一年生雜草，甩施法或藥土法施藥，用藥量為24～36 g/hm2。“0天施藥”技術是墾收?創(chuàng)新的使用方法，稻農在移栽水稻的當天即可以邊移栽邊施藥，省工、省時、省功。墾收?封殺結合；持效期40～45天。其殺草譜廣，可有效防除稗草、雙穗雀稗、扁稈藨草、一年生莎草；抑制丁香蓼、慈姑、醴腸、眼子菜、狼把草等闊葉雜草。
　　4  其他ALS抑制劑類除草劑的市場前景
　　其他ALS抑制劑類除草劑的市場前景較好，因為這類除草劑中的主要品種大多為新近上市的產品，且主要應用作物為水稻和谷物。然而，用于水稻上的產品其市場或將受到日本和韓國水稻種植面積持續(xù)下降的不利影響。近幾年，中國在加強谷物生產，以降低進口，從而使得水稻田除草劑的使用增加，其他ALS抑制劑類除草劑中的許多產品也因此而受益。
　　該類除草劑的其他主要靶標作物還包括玉米和大豆等。由于玉米價格下跌，對玉米田除草劑市場造成了一定的影響，不過，2016年可能會有所恢復。其在大豆上的市場一直受益于對草甘膦抗性雜草的防除，但隨著耐24-滴和麥草畏轉基因作物的商品化，也將對該類除草劑造成影響。另一個負面影響則是雜草對ALS抑制劑類除草劑的抗性。
　　綜上，我們預測，未來幾年，其他ALS抑制劑類除草劑的市場增速或將放緩，預計2019年銷售額為18.30億美元，2014—2019年的復合年增長率為3.5%。
　　
表4  其他ALS抑制類除草劑市場及未來預測

	2009—2014 年復合年增 長率1(%)	2014年 銷售額 (億美元)	2019年銷售額 (億美元預測)	2014—2019 年復合年增 長率1(%預測)
其他ALS抑制劑類除草劑	+13.8	15.42	18.30	+3.5
1 實際增長率。

五氟磺草胺（penoxsulam）是三唑并嘧啶磺酰胺除草劑，是陶氏益農公司開發(fā)的苗后用除草劑。其化學名稱為3-(2,2-二氟乙氧基)-N-(5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)- α,α,α-三氟甲苯基-2-磺酰胺，作用機理為抑制乙酰乳酸合成酶（ALS），為目前稻田用除草劑中殺草譜最廣的品種。目前市場上五氟磺草胺的主要劑型為25克/升可分散油懸浮劑，商品名稻杰；39.8%五氟磺草胺和丁草胺復配懸乳劑，商品名稻悠；60克/升五氟磺草胺和氰氟草酯復配可分散油懸浮劑，商品名稻喜。

五氟磺草胺2004年在美國環(huán)保署正式注冊登記，2005年在美國南部稻區(qū)推廣上市應用，用于旱播、水播和移栽稻田芽后防除稗屬和許多闊葉雜草、莎草和水生雜草。2006年，五氟磺草胺在西班牙、巴西、哥倫比亞、韓國、泰國上市，用于防除水稻雜草。2007年，五氟磺草胺在日本登記并上市，同年在中國登記，適用于水稻防除稗草、一年生莎草、闊葉雜草，2009年進入中國市場。經過近幾年的發(fā)展，五氟磺草胺在全球市場分布主要集中在水稻上，其全球銷售額參見圖1。但是，五氟磺草胺在非農用領域也有搶眼的市場表現，適用于藥肥、草坪、果園等非農用領域的除草。2013年，五氟磺草胺在非農用領域的銷售額約為1.4億美元，已超過用于水稻田的銷售額1.1億美元。


圖1  五氟磺草胺上市至今的全球銷售額

曾有報道五氟磺草胺的化合物專利保護將在2016年9月22日到期，使不少早已將目光鎖定在五氟磺草胺上的企業(yè)欣喜若狂，后經核實，五氟磺草胺原藥發(fā)明專利在中國的申請日為1997年9月23日，有效期截止日期為2017年9月22日。對于這樣一個預期未來具有強勁市場表現并即將專利到期的產品，已經有眾多的農藥企業(yè)著手申請農藥登記并開展相關試驗。據相關媒體2016年1月報道，涉及五氟磺草胺田間試驗的產品，單劑有261個，復配制劑有182個，按照登記的平均花費，所有這些單劑和復配劑登記下來費用達到2億元，并且這些登記產品均適用于水稻上。由此可見，當五氟磺草胺化合物專利到期后，必將是一場激烈的廝殺。

誠然，五氟磺草胺在中國遭遇過專利侵權的事件，2015年6月江蘇揚州警方會同漣水警方，對一位于漣水的農藥生產定點企業(yè)違法生產銷售農藥五氟磺草胺案件進行偵破，現場查獲產品數噸，案值逾數百萬。陶氏益農公司表示對侵犯陶氏益農五氟磺草胺組合專利權的任何單位和個人，將采取一切法律手段追究其民事、行政和刑事責任，以維護公司的合法權益。

雖然距離五氟磺草胺化合物專利到期還有一年多的時間，已有眾多的農藥企業(yè)準備產品登記，計劃生產銷售，但是關于五氟磺草胺的專利布局卻絕不僅僅是只有一個原藥化合物專利這么簡單，還涉及到諸多的外圍專利保護，如果在生產過程中使用的原料或方法落入了外圍專利保護的范圍，將會使生產陷入被動僵局。筆者對涉及五氟磺草胺的專利申請在德文特世界專利索引數據庫進行了檢索（檢索截止日期2016年3月1日）和分析，并重點分析了陶氏益農公司在中國關于五氟磺草胺的專利布局，希望農藥企業(yè)在登記生產前能夠先排查即將生產的產品及制備方法是否有專利保護的屏障，避免因侵犯專利權而造成不必要的經濟損失。


圖2  涉及五氟磺草胺在中國的歷年申請量

涉及五氟磺草胺的專利申請在中國共計326件，目前已經審結案件中共計授權94件。由圖2可見，1997年在我國出現了第一篇涉及五氟磺草胺的專利申請，由于以通式化合物撰寫并未引起廣泛的關注，直到2005年以后，涉及五氟磺草胺的專利申請量才有了顯著的增長，原因可能是五氟磺草胺在美國登記，引起了注意，并隨著產品的上市，市場表現較好所致。而從2012年起專利申請量進一步增加，這可能是由于2017年專利保護到期加上五氟磺草胺優(yōu)異的市場表現，使更多人將目光聚焦到五氟磺草胺上。由于2014、2015年申請專利公開的延后性，所以圖中并未體現出這兩年所有的申請量，但是預計這兩年會有較高數量的專利申請?zhí)岢觥?br />
表1  涉及五氟磺草胺中國專利申請的主要申請人

申請人	申請量(件)
陶氏益農公司	72
廣東中迅農科股份有限公司	48
巴斯夫公司	23
拜爾公司	15
江蘇龍燈化學有限公司	12
北京燕化永樂農藥有限公司	9
陜西上格之路生物科學有限公司	6
先正達公司	5
山東濱農科技有限公司	4
聯保作物科技有限公司	4
江蘇富鼎化學有限公司	4
常州大學	3
組合化學工業(yè)株式會社	3
石原產業(yè)株式會社	3
杜邦公司	3
海利爾藥業(yè)集團股份有限公司	3
江蘇東寶農藥化工有限公司	3
黑龍江大學	2

從表1可見，申請量前10位的申請人累計的申請量為198件，超過了涉及五氟磺草胺在中國專利申請量的60%，表明涉及五氟磺草胺的專利申請研究比較集中。陶氏益農公司擁有最多的申請量，其中涉及的技術主題涵蓋了通式化合物、化合物制備方法、中間體、中間體制備方法、化合物制劑、化合物新用途、復配組合物等，是五氟磺草胺技術研發(fā)的主導者。廣東中迅、江蘇龍燈、燕化永樂、陜西上格之路等均是我國農藥領域專利申請的主力軍，這些企業(yè)申請的專利技術主題主要是復配組合物與制劑。國外的農藥大公司如巴斯夫、拜耳等雖然也申請了涉及五氟磺草胺的專利，但是仔細分析這些專利后發(fā)現，絕大多數專利申請的發(fā)明點并不在于五氟磺草胺，而是技術方案中涉及了五氟磺草胺的復配組合物。江蘇富鼎、常州大學、黑龍江大學申請的專利主要涉及五氟磺草胺的制備方法以及對五氟磺草胺通式化合物的進一步修飾。

從陶氏益農公司關于五氟磺草胺專利申請的時間來看，陶氏益農公司對五氟磺草胺的技術研發(fā)項目涉及了整個產品生命周期的全過程，涵蓋了所有的技術主題，對于五氟磺草胺的外圍專利保護非常豐富，無形中延長了五氟磺草胺的保護期。根據我國農業(yè)部農藥檢定所公布的信息，已經有幾家企業(yè)獲得了涉及五氟磺草胺的產品登記，從登記的情況來看，有些登記的產品是有專利保護的，有些登記的產品并未提交專利申請。但是根據陶氏益農公司的專利布局，雖然原藥化合物即將專利過期，仍然有大量的外圍專利直接或間接保護五氟磺草胺，希望生產企業(yè)能夠重視這些尚處于專利保護期的制備方法和中間體專利，在尊重專利權的前提下，結合實際情況開展生產。

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