葉枯唑安全風險管理對策措施及建議

葉枯唑安全風險管理對策措施及建議

戴德江[1]，王華弟1，宗伏霖2*，林榮華2

(1.    浙江省農(nóng)藥檢定管理所, 浙江 杭州 310020；2.農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所，北京 100125)

Suggestions and Countermeasures of SafetyRisk Management on Bismerthiazol

Dai Dejiang, WangHuadi, (Institute for the Control of AgrochemicalsZhejiang Province,Hangzhou 310020, China)

Zong Fulin, LinRonghua（Institutefor the Control of Agrochemicals，Ministry of Agriculture，Beijing 100125，China）

Abstract:Bismerthiazol was a domestically developed fungicide in 1970s which was registeredto control rice bacterial blight and Chinese cabbage soft rot. In this paper, thebasic characteristics and production and sales situation of bismerthiazol in Zhejiang province wasintroduced. The existing problems during registration and application wereanalyzed. Combining the registering status of bismerthiazol in China, countermeasureswere put forward to strengthen its safety risk management.

Keywords: bismerthiazol; safety; risk management; countermeasures

摘要：

葉枯唑是我國20世紀70年代自主創(chuàng)制研發(fā)的殺菌劑，主要登記用于水稻白葉枯病、大白菜軟腐病等細菌性病害防治。本文概述了葉枯唑的基本特性和浙江省葉枯唑生產(chǎn)銷售情況，分析了葉枯唑在登記使用過程中存在的主要問題，并結(jié)合我國葉枯唑登記現(xiàn)狀，提出了進一步加強葉枯唑安全風險管理的對策措施。

關鍵詞：葉枯唑；安全；風險管理；對策措施

葉枯唑（bismerthiazol）是我國自主創(chuàng)制研發(fā)的一種防治細菌性病害的內(nèi)吸性殺菌性。1974年，由四川省化工院首先合成，命名為川化-018，開始主要用于取代葉枯凈防治水稻白葉枯病。由于防治效果好、持效期長、藥效穩(wěn)定、價格便宜，葉枯唑深受歡迎，廣泛用于水稻、蔬菜、瓜果、花卉等作物細菌性病害的防治。隨著葉枯唑的推廣使用和深入研究，其登記資料完整性、代謝產(chǎn)物、亞慢性毒性、環(huán)境風險、抗藥性等問題也逐漸顯露出來，引起了生產(chǎn)企業(yè)、專家學者及國家有關部門的關注和重視。為此，筆者在查閱葉枯唑產(chǎn)品化學、藥效、毒理、殘留、環(huán)境等方面的文獻報道，結(jié)合對浙江省葉枯唑生產(chǎn)企業(yè)進行調(diào)研的基礎上，概述了葉枯唑的應用概況，分析了葉枯唑的登記與使用風險，并對加強葉枯唑風險管理提出了對策建議，以供農(nóng)藥科學管理和安全使用參考。

1 葉枯唑概況

1.1 葉枯唑基本特性

葉枯唑，又名川化-018、噻枯唑、葉枯寧、敵枯寧、葉青雙、二巰基敵枯雙，化學名稱為：N,N-甲撐-雙-(2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑)。葉枯唑純品為白色長方柱狀結(jié)晶或淺黃色疏松細粉，熔點189℃-191℃，化學性質(zhì)穩(wěn)定。難溶于水、酸、苯、氯仿；稍溶于丙酮、甲醇、乙酸乙酯；溶于二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、吡啶、乙醇等有機溶劑[1]。

按照我國農(nóng)藥毒性分級標準，葉枯唑原藥為低毒[1]，原藥小鼠急性經(jīng)口LD50值3180-6200mg/kg；原藥大鼠急性經(jīng)口LD50值4227mg/kg（雄）、4713 mg/kg（雌）。葉枯唑原藥對鳥低毒[2]，鵪鶉急性經(jīng)口LD50值3578mg/kg（雄）、2960 mg/kg（雌）。對魚類安全，鯉魚TLm（96h）500mg/L。對裸腹溞低毒[3]，LC50（48h）值110.2 mg/L。對家蠶低毒[4]，LC50（96h）值大于2000mg/L。葉枯唑易光解[5]，葉枯唑DMF（二甲基甲酸胺）溶液在日光和300 nm紫外光下的半衰期分別為15.73 min和47.39min；葉枯唑晶體的半衰期分別為22.37 h和53.52 h。葉枯唑易水解[6]，溫度高水解速度快，在堿性條件下水解慢，隨著酸度增強水解速度加快。在15℃-35℃時，pH值為4時的水解半衰期43.6h-23.4 h；pH值為7時的半衰期58.7 h-34.6 h；pH值為10時的半衰期131.7h-48 h；池塘水的半衰期為85.7 h-34 h。而關于葉枯唑?qū)γ鄯�、大型溞、藻、蚯蚓、天敵赤眼蜂等非靶標生物環(huán)境毒性和環(huán)境行為方面的研究少見報道，缺少相應的資料和數(shù)據(jù)。

1.2 葉枯唑登記使用情況

葉枯唑具有內(nèi)吸性，對細菌性病害具有較好的防治效果，兼具治療和保護作用，主要登記用于水稻白葉枯病、大白菜軟腐病等病害的防治。據(jù)報道[7-11]，葉枯唑還對水稻細菌性條斑病和基腐病、大白菜細菌性角斑病、柑橘潰瘍病、桃樹穿孔病和流膠病、辣椒等蔬菜青枯病、煙草青枯病、西（甜）瓜果斑病及向日葵、魔芋、馬蹄蓮、紅掌等多種作物細菌性病害具有一定的室內(nèi)抑菌活性或田間防治效果。

葉枯唑在國外無登記，在國內(nèi)四川省化工院于1985年取得首家登記。目前，葉枯唑在我國尚無藥原登記，登記生產(chǎn)葉枯唑制劑的企業(yè)共有11家（其中浙江生產(chǎn)企業(yè)5家、四川2家、湖北2家、陜西和安徽各1家），登記劑型均為20%可濕性粉劑，11家企業(yè)均在水稻上登記防治白葉枯病，僅有1家企業(yè)（一帆生物科技集團有限公司）在大白菜上登記防治軟腐病。防治水稻白葉枯病推薦用量為300-375 g a.i./hm2，防治大白菜軟腐病推薦用量為300-450 g a.i./hm2，登記證有效期于2016年8月24日至2017年12月10日相繼到期。

1.3 浙江省葉枯唑生產(chǎn)、銷售、使用情況

通過開展專題調(diào)研，向浙江省內(nèi)農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營單位、植保部門和種植大戶等了解葉枯唑生產(chǎn)、銷售、使用情況。目前，浙江省生產(chǎn)葉枯唑的5家農(nóng)藥企業(yè)集中分布在溫州地區(qū)，分別為溫州鹿城東甌染料廠、一帆生物科技集團有限公司、溫州展農(nóng)化工、浙江龍灣化工和浙江東風化工。據(jù)統(tǒng)計，2011年浙江省葉枯唑生產(chǎn)量為340.46噸（制劑量，下同）；2012年為744.66噸，較上年增長1.2倍；2013年回落至459.81噸。從生產(chǎn)能力來看，生產(chǎn)原藥僅有浙江龍灣化工和浙江東風化工2家企業(yè)；浙江龍灣化工產(chǎn)量居5家之首，年生產(chǎn)量在100噸以上為浙江龍灣化工和浙江東風化工，其余3家企業(yè)只是零星生產(chǎn)或加工葉枯唑制劑。從銷售狀況來看，2011年，浙江省葉枯唑總銷售量338.66噸；2012年銷售741.06噸，2012-2013年生產(chǎn)的葉枯唑幾乎都用于國內(nèi)銷售，內(nèi)銷量占總生產(chǎn)量的99.5%；2013年向越南等國家出口量增加，僅浙江東風化工向越南出口量達145.11噸，占當年總銷售量312.1噸的46.5%。從銷售地區(qū)看，葉枯唑在國內(nèi)主要銷往廣西、廣東、福建、海南、云南、江蘇、山東等地，其中以廣西、廣東、福建三地銷量居多。葉枯唑在浙江省的銷售使用量不大，每年僅有2噸左右。這可能與種植結(jié)構(gòu)調(diào)整、栽培制度改變導致水稻白葉枯病發(fā)生危害減輕有關，同時噻森銅、噻菌銅、噻唑鋅等新一代噻二唑類替代藥劑的推廣使用進一步壓縮了葉枯唑的市場份額。

2 關于葉枯唑登記使用中存在的幾個問題

2.1 原藥尚未取得登記

截至目前，我國尚沒有農(nóng)藥企業(yè)取得葉枯唑原藥登記，而20%葉枯唑可濕性粉劑登記證有效期即將期滿。根據(jù)《農(nóng)藥登記資料規(guī)定》（農(nóng)業(yè)部第10號令）要求，制劑產(chǎn)品登記需要提供已登記原藥證明。因此，如要繼續(xù)保留葉枯唑制劑產(chǎn)品合法使用，取得葉枯唑原藥登記是一個必備條件，加快葉枯唑原藥登記迫在眉睫。

2.2 易光解，且分解代謝產(chǎn)物含有敵枯雙

研究表明，葉枯唑易光解、易水解，生成多種分解代謝產(chǎn)物[12]。在光解和水解過程中，易發(fā)生脫硫反應，其中一個穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物為敵枯雙[N,N-甲撐-雙-(2-氨基-1,3,4-噻二唑)]。敵枯雙具有強致畸作用和明顯的甲狀腺毒性，直接接觸還會引起皮炎，我國于1986年禁用，并將其列入國家明令禁止使用的農(nóng)藥名錄。因此，葉枯唑原藥、制劑貯存過程中及施用后，必定含有敵枯雙這一代謝產(chǎn)物，這也增加了葉枯唑的使用風險�？刂迫~枯唑產(chǎn)品中敵枯雙的含量對于葉枯唑原藥登記和有效控制使用風險具有十分重要意義。

2.3 毒理學風險

葉枯唑與敵枯雙的化學結(jié)構(gòu)十分相似，僅有一個巰基的差異，因此葉枯唑的毒理學風險格外受到關注。現(xiàn)有的毒理學試驗表明[13-14]，葉枯唑原藥對高等動物急性毒性低毒，基本無蓄積作用，很弱的誘發(fā)作用，無致突變、致染色體畸變、顯性致死性突變、誘癌作用，對繁殖無明顯影響。但亞慢性及慢性毒性試驗還表明[15-16]，葉枯枯具有甲狀腺毒性作用，且呈現(xiàn)良好的劑量-反應關系；進一步研究表明，葉枯唑可造成大白鼠甲狀腺結(jié)構(gòu)及功能的明顯改變。大鼠致畸試驗表明[14]，300mg/Kg劑量孕期飼畏15天，畸胎率增高，與正常組差異顯著，具有胚胎毒作用。林惠芬等人研究報道稱[17]，敵枯雙和葉枯唑?qū)θ伺呱想耖g質(zhì)細胞具有生長抑制作用，對人有致畸的潛在風險性，且敵枯雙的作用強于葉枯唑。由于葉枯唑具有明確的甲狀腺毒性以及對人有致畸的潛在性，控制其毒理學方面的使用風險是當前亟待解決的課題。

2.4易產(chǎn)生抗藥性

室內(nèi)毒力測定和田間藥效試驗表明，葉枯唑?qū)λ�稻白葉枯病、大白菜軟腐病具有較好的離體抑菌活性和實際防治效果，其田間防效一般在75%以上。自葉枯唑開發(fā)以來，長期作為防治水稻白葉枯病的主要藥劑品種，田間已監(jiān)測到抗性菌株。王文相等在1992年報道[18]，葉枯唑與敵枯雙都極易產(chǎn)生抗藥性，且兩者存在交互抗性；室內(nèi)活體試驗還表明，葉枯唑使用一次后，病葉中即可分離到抗性菌株，使用兩次后，病葉中的遺留菌幾乎都是抗性菌株。馬忠華等1996年報道[19]，采用離體和活體的方法進行了抗性監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)田間出現(xiàn)了抗性菌株，同時發(fā)現(xiàn)葉枯唑在離體和活體條件下的抗菌機理存在差異。隨后沈光斌、徐穎等人相繼開展了抗性監(jiān)測[20-21]，在安徽、廣東、海南、湖南、江蘇、云南、四川、廣西等多省田間監(jiān)測到了抗性菌株，抗藥性菌株頻率在10%-20%，表明田間水稻白葉枯病對葉枯唑產(chǎn)生了一定水平的抗藥性。

3 葉枯唑安全風險管理對策及建議

3.1 加強葉枯唑登記管理

加強農(nóng)藥登記管理是《農(nóng)藥管理條例》等法律法規(guī)的要求，也是農(nóng)藥管理的一項基本制度。鑒于葉枯唑原藥尚沒有取得登記、20%葉枯唑可濕性粉劑登記證有效期即將期滿的實際情況，生產(chǎn)企業(yè)在辦理葉枯唑制劑產(chǎn)品續(xù)展登記時，應當取得葉枯唑原藥登記或提供已登記原藥企業(yè)出具的原藥來源證明；農(nóng)藥登記管理部門在辦理葉枯唑產(chǎn)品續(xù)展登記時，應根據(jù)《農(nóng)藥登記資料規(guī)定》要求做好材料完整性審查，嚴把續(xù)展登記審核關，確保登記產(chǎn)品資料完整性和登記產(chǎn)品安全性。

3.2 加強葉枯唑使用風險監(jiān)測和再評價

加強農(nóng)藥使用風險監(jiān)測和再評價是農(nóng)藥登記后的一項重要監(jiān)管措施，對于保證農(nóng)藥有效性、安全性等方面具有重要作用，歐美等發(fā)達國家高度重視這項工作。美國自2000年以來，對土菌靈、辛噻酮、噻菌靈及鹽類等噻唑類殺菌劑相繼開展了再評價，重點是對內(nèi)分泌干擾進行評價。針對葉枯唑具有潛在風險性，建議啟動葉枯唑再評價程序。借鑒國外再評價經(jīng)驗，按照科學嚴謹、客觀公正的原則，組織開展葉枯唑使用風險監(jiān)測和再評價工作，重點關注葉枯唑分解代謝產(chǎn)物、甲狀腺毒性及潛在致畸風險、環(huán)境生態(tài)、靶標抗藥性等方面影響。根據(jù)再評價結(jié)果，制訂并采取相應的風險管理措施。同時，加強與生產(chǎn)企業(yè)溝通，及時將再評價動態(tài)和結(jié)果告之企業(yè)，使其早采取措施，減少不必要的損失。

3.3加強葉枯唑毒理學方面的研究

    葉枯唑潛在的致畸風險有多大還需進一步試驗研究，這對于葉枯唑登記評審能否通過具有重大影響。敵枯雙具有強致畸作用，葉枯唑具有致畸潛在風險，這兩者結(jié)構(gòu)非常相似，僅相差一個巰基，都具有噻二唑基團。當前需要深入研究致畸作用的機理機制，進一步明確致畸風險是否由噻二唑官能團引起，這對于控制葉枯唑及含有噻二唑基團其他同類殺菌劑的使用風險具有重大指導意義。

3.4加強葉枯唑使用技術指導

我國近年來高度重視農(nóng)藥安全風險管理，切實加強農(nóng)藥使用風險監(jiān)測，采取積極應對措施，有效控制農(nóng)藥使用風險[22-23]�？茖W合理使用農(nóng)藥是有效控制使用風險的重要措施。鑒于葉枯唑?qū)λ�稻白葉枯病等細菌性病害的保護作用好于治療作用，在生產(chǎn)上使用要注重預防性的防治策略，在病害發(fā)生前或發(fā)生初期進行噴霧防治。由于葉枯唑極易產(chǎn)生抗藥性，在生產(chǎn)上不建議連續(xù)多次使用葉枯唑噴霧防治病害，每季作物用藥不得超過2次，并嚴格執(zhí)行安全間隔期制度，最后一次用藥離收獲前不少于21天。此外，針對葉枯唑具有使用風險的實際，生產(chǎn)上可優(yōu)先推薦選用葉枯唑的替代藥劑。目前，在水稻上登記防治白葉枯等細菌性病害的防治藥劑有氯溴異氰尿酸、三氯異氰尿酸、代森銨、硫酸鏈霉素、枯草芽孢桿菌、辛菌胺醋酸鹽、噻森銅、噻菌銅、噻唑鋅、噻霉酮等。在選擇這些替代藥劑時，要注重推薦使用不同化學結(jié)構(gòu)、不同作用機理的藥劑，加強藥劑的輪換使用，以延緩抗藥性的產(chǎn)生，保護藥劑的使用壽命。

參考文獻

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作者簡介：

戴德江，男，高級農(nóng)藝師，主要從事農(nóng)藥管理及防治應用技術研究與推廣。

通訊作者：（宗伏霖，zongfulin@agri.gov.cn）